注射劑配制系統與配制系統的CIP、SIP

《制藥流體工藝實施手冊》學習筆記

簡介：注射劑配制系統的組成、目的，配制過程，配制工藝，過濾工藝；在線清洗（CIP）技術；消毒滅菌（在線滅菌SIP）技術；無菌質量保障措施；配制/CIP/SIP系統的驗證；配制/CIP/SIP系統的風險管理

注射劑配制系統

無菌藥品的冷凍干燥、輸液的濃配與稀配、水針劑藥液的配制，以及原料藥結晶前的原藥和溶媒的配制、滴眼劑的配制、生物制劑、疫苗、血液制品等灌裝前的配制都涉及到藥液的配制操作。它是藥品尤其是無菌制劑生產*的工序，也是無菌制劑生產的源頭。

注射劑（溶液）的配制是指按工藝規程要求把各種活性成分、輔料及溶劑進行配制，按順序進行混合并制成批配制溶液，以待進一步灌裝。

2010年版GMP規范的發布旨在“大限度地降低藥品生產過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯的發生”，藥品的“安全、有效、質量可控”。根據ICH Q8中“關于質量源于設計”的理念，質量措施覆蓋藥品設計和生產全過程，從注射劑生產的步“溶液配制工序”開始，按照GMP規范的要求設計，可以有效地規避注射劑配制時潛在的質量風險，降低各類異物及微生物對藥品的污染，從而從源頭抓起保障注射劑的質量。

一、配制系統組成:

配制容器及攪拌裝置、固液分離過濾裝置、潔凈藥液輸送裝置、計量裝置、輔助裝置組成。配制系統凡與物料接觸的內表面均應符合GMP及ASME-BPE要求。

1.1 配制容器及攪拌裝置：配料罐、濃配罐、稀配罐、混合罐、貯液罐、緩沖罐（所有罐體作為衛生級容器的設計制造應符合GMP及ASME-BPE-2009標準）；衛生型磁力攪拌器。

1.2 固液分離過濾裝置：離心機、預過濾裝置、精過濾裝置、除菌過濾裝置。

1.3 潔凈藥液輸送裝置：泵、閥門、管道、管道配件（凡與物料接觸的內表面Ra≤0.4μm或Ra≤0.6μm，*、無殘留）。

1.4 計量裝置：液位計、流量計、pH計、壓力計、稱重模塊、濃度傳感器和電導率傳感器，參數顯示與記錄裝置。

1.5 輔助裝置：

1.5.1 安全裝置、加料裝置、取樣裝置、放料裝置；

1.5.2 工藝（潔凈）壓縮空氣、儀表（控制用）壓縮空氣、氮氣（潔凈）、真空系統（無油）；

1.5.3 自動控制系統；

1.5.4 CIP、SIP系統；

1.5.5冷熱媒介、純化水、注射用水、工業蒸汽、純蒸汽；

二、配制系統的目的：

2.1 保持藥液的終產品質量符合法規要求和企業內控指標。

2.2 采用合適的CIP和SIP方式實現系統的清洗與消毒/滅菌。

2.3 初期投資和運行費用的合理匹配。

三、配制過程：

配制可以包括固體活性成分的溶解、簡單的液體混合，還可以包括更為復雜的操作，例如乳化或者脂質體的形成，液體制劑以注射用水或適量的有機溶劑作為溶劑。

配制前，應對工藝器皿和包材進行清潔和滅菌，以大程度降低混合操作給后續工藝帶來的微生物污染和內毒素。配制操作要考慮空氣潔凈度的要求和交叉污染的預防。配制的性包括組分的性、終濃度的性和pH值等，必須嚴格執行規范的工藝流程，藥液得到充分、均勻的混合。同時，配制全過程應有防污染的措施，并對配制過程進行時限規定。

注射劑配制過程中，按照批生產記錄對每一工序進行目測控制，確保儀器和過濾器的清洗以及滅菌步驟正確執行，標簽正確，而且負責控制的操作人員應在記錄的地方簽名。溶劑通常事先按照重量或體積計算后放入配料罐中。當每一個操作步驟完成后，應有操作人員的即時簽名，以確保完成操作步驟。天平或稱量儀器、加熱時間與溫度、F₀值、攪拌速度與時間等任何打印記錄都應附在批生產記錄上。應由操作人進行檢查及復核人監測、復核和QA進行確認。將事先稱量的一個批次的原輔料進行投料，同時須對特定參數、方法和某一時間下的數據（如溫度、攪拌時間、攪拌器旋轉、壓力反應時間、取樣和測量值）進行復核，以生產過程符合質量要求。

固體物料在加入配料罐時應大限度地減少產塵。如果成分的流動性和管路直徑允許，可采用真空吸料方式，藥液轉移所用的衛生泵應能耐受高溫滅菌。當管路傳輸藥液時，由于可能存在的密封問題和顆粒物脫落，宜采用過濾后的氮氣或壓縮空氣進行壓料。在藥液配制過程中，所有設備和工器具準備充分、標識正確并清楚、重要的是設備功能可靠，如果出現故障，應有清潔且經消毒的可替換設備并要求撰寫“程序偏差”報告。在生產過程中，設備故障處理所耗費的時間較長，以致批生產的操作時間無法滿足預定的時間要求。

四、配制工藝：

注射劑分為可終滅菌和不可終滅菌兩大類?！吨袊幤飞a質量管理規范》2010年版附錄1無菌藥品規定：“對于可終滅菌產品，產品的配制和過濾（指濃配或采用密閉系統的稀配） 環境至少為D級；對于不可終滅菌產品，灌裝前可除菌過濾的藥液、產品的配制與過濾環境至少為：C級。”

4.1 可終滅菌注射劑常用的配制流程為：

4.1.1 檢查所有要求的設備（稱量和檢測儀器）、容器和起始物料是否齊全且符合規定要求；

4.1.2 檢查所有溶劑供應，檢查所有中間控制實驗室數據；

4.1.3 投入起始物料，確認標簽或名稱無誤，確保投料順序正確，投料；

4.1.4 調至設定溫度，溶解持續時間，溶解；

4.1.5 中控實驗室數據完整，根據中控實驗數添加調節pH、密度、含量等指標用的成分;

4.1.6 進行過濾，過濾后進行過濾器完整性測試；

4.1.7 計算收率。

4.2 不可終滅菌的小容量注射劑多采用0.22μm除菌過濾作為終滅菌措施。生產過程中質量風險比可終滅菌產品大，其常用的配制流程為以下步驟：

4.2.1 檢查已滅菌配件的包裝完整，不要接觸與產品接觸的表面，須用已滅菌的工器具與產品表面進行接觸；

4.2.2 在使用后0.22μm孔徑的除菌過濾器，須進行過濾器的完整性測試；

4.2.3 檢查所有要求的設備（稱量和監測儀器）、容器和起始物料是否齊全，且符合規定要求；

4.2.4 溶劑準備，檢查所有中控實驗室數據；確認標簽或名稱無誤，投入起始物料，確保投順序正確，投料；

4.2.5 調至設定溫度，攪拌并原料溶解；

4.2.6 中控實驗室數據完整，如必要，添加調節PH、密度、含量等指標用的附加劑；

4.2.7 微生物污染水平在合格范圍，除菌過濾器前端藥液的微生物負荷不高于10cfu /100ml;

4.2.8 將C級潔凈區的容器內藥液通過檢測的0.22μm孔徑除菌過濾器過濾至儲存容器內（連接程序應在*潔凈環境、層流下進行），儲存容器若有呼吸器，且呼吸器應在*環境保護之下；藥液轉移完畢，斷開管路，進行0.22μm過濾器的完整性檢測；

4.2.9 計算收率。

典型配制罐圖

4.3 注射劑的配制工藝主要有兩步配制法和一步配制法兩種。

4.3.1 兩步配制法：包含濃配制罐和稀配制罐兩個配料工段。首先，在濃配制罐中加入濃配體積的注射用水，投入原輔料，經下置磁力攪拌器攪拌混勻，制成符合要求的濃溶液，加熱至工藝溫度，攪拌溶解后保溫一定的時間，在濃配制中加入一定量的藥用活性炭，放置一定的時間，藥液經循環脫碳過濾，并且經預過濾后輸送至稀配制罐中。然后，在稀配制罐中用注射用水攪拌稀釋至全量，測pH值應在合格范圍內，如果超出范圍需調整pH值；檢測各種組分的標示含量，并應在合格范圍內。藥液經循環脫碳過濾，并且經預過濾、除菌過濾至藥液可見異物合格，并檢測含量、pH值合格后方可灌封。

配制中所有工具應注意處理潔凈，防止污染微生物及熱原；嚴格執行雙人復核投料制度，防止差錯，含量；所用各種原輔料必須經化驗合格后，方可投料。所有組分含量必須合格，雜質項應符合相應的質量標準。注射液中樹脂、鞣質等高分子雜質在水中呈膠體狀態，很難凝聚或沉淀，從而導致澄清度不合格。配成濃溶液時可采用變溫法解決澄清度問題，經加熱處理（115℃，30min或115℃，15?20min)能破壞高分子雜質的膠體狀態并使之凝聚，再經低溫冷藏一段時間，降低其動力學穩定性，使之沉淀析出，然后通過過濾可除去雜質。當原料性質不同導致溶解度有差異時，可分別進行溶解后再混合，后加溶劑進行定容。

兩步配制法適用于原料質量一般、劑量較大的注射劑配制，如硫酸鎂注射液、氨茶堿注射液等。不過，該工藝也有其缺點，例如，活性炭中的可溶性雜質進入藥液后不易濾除、活性炭的使用易污染潔凈區和空調凈化系統等。

4.3.2 一步配制法：只需稀配制罐配制工段，將原料加入所需的溶劑中，一次配成注射劑所需的濃度。該法常用于原料質量較好、劑量較小的注射劑配制，如維生素B12注射液等。采用一步配制法的前提是原料已采用可靠的去除細菌內毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭處理后結晶，使活性炭帶入的可溶性雜質留在母液中，配制投料過程應通過收集核對物料標簽等措施進行投料復核，原輔料按要求加入。《中國藥品生產質量管理規范》2010年版附錄1 無菌藥品第九十一條規定：“對可終滅菌的產品不得以除菌過濾工藝替代終滅菌工藝，如果藥品不能在其終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22μm(或更小）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內，由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。”

細菌的繁殖會隨著時間推移而增長，以注射劑產品中的細菌為例，時間越久，藥液中的細菌總數越多，產品發生微生物污染的風險也會隨之增加。

因此，《中國藥品生產質量管理規范》2010年版附錄1 無菌藥品第五十八條規定：“應盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間，應建立各產品規定貯存條件下的時限控制標準。

注射劑灌裝時間相對較長，為降低終料液的微生物和熱原負荷，可將配制后的料液一次性、快速過濾至等體積的緩沖罐中。緩沖罐可實現藥液微生物負荷指標的取樣監控。緩沖罐內的料液經終端除菌過濾后輸送至灌裝機進行灌裝。結合企業的質量控制要求，緩沖罐可設計為控制微生物負荷的藥液儲罐，也可設計為藥液無菌罐。

五、過濾工藝

過濾是注射液澄清度、無熱原與無菌性的重要操作，一般分為預過濾和精濾。當藥液中沉淀物較多時（特別是添加活性炭處理的藥液），須行預過濾后才能進行精濾，以免沉淀物堵塞精過濾器濾膜。常用于預過濾的濾材有濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布和尼龍布等。助濾劑具有多孔性和不可壓縮性，可阻止沉淀物接觸并堵塞過濾介質，如紙漿、硅藻土、滑石粉和活性炭等均是常用的助濾劑。

5.1 常用的過濾器：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、鈦棒過濾器和板框壓濾機。常用的精過濾器有垂熔玻璃漏斗和以各類微孔濾膜為介質的膜過濾方式。常用規格有1.0μm、0.8μm、0.45μm等膜。

5.1.1 板框壓濾機只適用于預過濾，常用于過濾黏性、顆粒較大的浸出液，一般采用濾紙和綢布等濾材。砂濾棒適用于大規模生產的預過濾。垂熔玻璃濾器包括垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃棒，號數越大，則孔徑越小。垂熔玻璃濾器具有化學穩定性強、無脫落、無吸附、易于清洗和可以熱壓滅菌等優點，但其價格相對較高且易破碎。垂熔玻璃濾器中G3為常壓過濾；G4為加壓或減壓過濾；G6為除菌過濾，該過濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液浸泡處理。中國GMP2010年版要求藥液在精濾前后，好在密閉環境下進行灌裝封口。因此，開放式的垂熔玻璃漏斗在注射劑生產過程中的應用已越來越少。

5.1.2 鈦棒過濾器有鈦濾棒與鈦濾片兩種，它是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成過濾元件。鈦棒過濾器抗熱性能好、強度大、質量輕且過濾阻力小，其過濾孔徑一般在1μm以上，多用于注射劑配制過程中的活性炭過濾。活性炭為細微黑色顆粒，處理不當將導致產品的澄清度不合格，使用鈦棒過濾器去除活性炭時，采用循環脫碳法，該法能有效活性炭粉末在燒結鈦棒上形成致密的過濾層，而不會發生活性炭泄露問題。

5.1.3 不銹鋼燒結網是一種應用廣泛的標準結構燒結網，它是將五層不銹鋼絲網按順序疊放在一起并經過真空燒結而成的一種新型過濾材料。該材料具有過濾精度穩定、強度高和易于反清洗等特性。不銹鋼燒結網具有*的機械強度和耐壓強度，加工、焊接與組裝性能良好，使用方便，選用316L材質，耐腐蝕性和耐熱性均非常良好，可用于-200?480℃的溫度及酸堿環境的過濾。不銹鋼燒結網具有表層過濾結構，其逆流清洗效果佳，可反復使用，壽命長，過濾精度一般在0.5-50μm。

5.1.4 微孔膜濾器主要用于精濾或無菌過濾。微孔濾膜過濾器孔徑為0.025-14μm其特點為孔徑小、均勻、截留能力強、過濾面積較大、濾阻小和濾速快。微孔膜濾器不影響藥液pH值、吸附少、不產生交叉污染，但易于阻塞。常見的微孔濾膜有醋酸纖維與硝酸纖維混合脂膜、聚四氟乙烯膜、尼龍膜、聚偏氟乙烯膜和聚醚砜膜等。

5.2 除菌過濾：

除菌過濾是指從液體中分離除了病毒以外的所有微生物的過程。除菌過濾器必須截留所有在料液中的微生物，而不影響產品質量。一種普遍采用的方法是將組分溶于溶劑（如注射用水）制成溶液，再將溶液通過0.22μm除菌過濾器進行過濾，此方法適用于水溶性好但穩定性較差的組分；另一種操作方法是將濾液進行無菌結晶、沉淀（或凍干）并制成無菌粉末，該方法的處理和操作比較復雜，因此，在生產中污染的風險也比較高。

5.3 除菌過濾應用：

除菌過濾廣泛應用于終滅菌產品和不可終滅菌產品。兩種應用的目的不同，對于不可終滅菌產品，除菌過濾屬于藥典規定的滅菌措施，必須過濾后的藥液不含任何活的微生物；對于可終滅菌產品，可采用除菌過濾與濕熱滅菌組合的方式進行終滅菌處理，經過除菌過濾后的料液再進行濕熱滅菌，其微生物風險將得到有效，同時，過濾還可去除料液中的一些顆粒物雜質。

5.4終滅菌藥品生產過程示意圖：

5.5不可終滅菌藥品生產過程示意圖（免洗膠塞、免洗免滅菌鋁蓋）：

5.6 注射劑的除菌過濾工藝可分為序列過濾法（Serial filtration)、冗余過濾法(Redundant filtration)和雙重過濾法(Double filtration)三種。

（a）序列過濾法：由預過濾器和除菌過濾器組成，多用于可終滅菌注射劑產品的生產。預過濾器的主要功能是控制藥液的微生物負荷，以保護除菌過濾器。預過濾器通常為表面過濾器，采用聚丙稀等材質加工制得，過濾孔徑通常有0.3μm；0.45μm和0.65μm等多個規格。除菌過濾器也稱終端過濾器，常用材質為PVDF、PES和尼龍等，過濾孔徑通常為0.22μm過濾器組使用后，只需要檢測0.22μm除菌過濾器的完整性。

（b）冗余過濾法：由兩個0.22μm除菌過濾器串聯組成，多用于不可終滅菌注射劑產品的生產。前端的過濾器為冗余過濾器，它是后端除菌級過濾器的“候補”，避免終端過濾器完整性失敗導致的整批產品損失。在過濾器組使用后，只有終端過濾器完整性檢測失敗，才需要檢測冗余過濾器的完整性。

（c）雙重過濾法：也是由兩個0.22μm除菌過濾器串聯組成，多用于不可終滅菌注射劑產品的生產。兩個除菌過濾器共同發揮除菌作用，以提高濾出液的無菌保障水平。過濾器組使用后，兩個過濾器均需進行完整性檢測。

在注射劑的生產過程中，為了有效評估除菌效果，掌握滅菌前產品的污染水平是十分重要的。對于過濾除菌而言，必須在申請文件中注明過濾之前容許的微生物污染水平的大值。大多數情況下，藥品中可以接受的水平為10cfu/100ml。如果待過濾的藥液達不到上述要求，有必要利用細菌截留過濾器進行預過濾，以達到足夠低的微生物污染水平。除了微生物數量的評估外，還應對微生物的種類

進行評估，以確定是否可以使用B.diminuta細菌作為微生物挑戰試驗的指示劑。

《中國藥品生產質量管理規范》2010年版附錄1 無菌藥品第九十二條規定：與其他滅菌方法相比，除菌過濾的風險大。因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液，終的除菌過濾器應盡可能接近灌裝點。

配制系統的在線清洗（CIP）技術

在線清洗（Clean in place，CIP) 也稱原位清洗，是指不拆卸設備且在密閉的條件下采用循環清洗模式將設備清洗干凈的方法，它屬于典型的TCAC清洗設備，同時也是一種優化清洗管理技術。

溫度（Temperature)、機械作用( Mechanical action )、化學作用( Chemical action) 和時間(Time)是清洗過程中的四個基本要素，在清洗技術領域稱為TCAC模型。

溫度是指清洗用水與清洗液所需的溫度，清洗溫度與污物的類型和黏固程度有關；機械作用主要通過流速、流量和壓力來實現；化學作用與選擇的清洗劑類型和濃度有關；時間是指與被清洗表面的充分接觸與作用時間。為實現設備的有效清洗，上述四要素相互影響且互為補充，當某一個要素不足時，可通過增強其他要素的形式加以彌補。TACA理論從基本原理角度介紹了設備表面清洗的影響因素，對于復雜的制藥配制系統，除了溫度、化學作用、機械作用和時間四個因素外，死角、坡度、表面粗糙度等因素對整個系統的清洗效果、成本和運行費用均有較大影響。

一、清洗系統

清洗系統由清洗介質、污物和被清洗物三部分組成。清洗介質是指水或以水為溶劑的清洗劑，如純化水、注射用水、堿液和酸液等。污物是希望從被清洗物表面去除的異物，包括有機物、無機物和微生物等。被清洗物是指待清洗的對象，如配制罐體、輸送泵和管閥件等。清洗的基本原理是指向被清洗物的表面污物施加熱能、機械能和化學能，通過溶解作用、熱作用、機械作用、界面活性作用和化學作用等機制的相互作用，在一定時間內實現被清洗物的有效清洗。

二、工作原理

在線清洗系統的工作原理主要是根據設置好的程序，由CIP系統自動配制清洗液，經氣動控制閥與CIP供給泵、CIP回流泵等組件來完成清洗液的輸送及回流，采用加熱、單通路清洗、循環清洗和回收等多個步驟組成完善的清洗過程。通過流量、壓力、電導率、溫度和酸堿濃度等參數的設定實現自動在線清洗。              

CIP系統可以對每一步清洗程序的時間、流量、電導率、濃度等關鍵參數進行檢測和打印記錄，同時能確保清洗液溫度和濃度在相應清洗過程中自動恒定。系統的清洗終點由在線電導率傳感器進行自動判斷。

三、在線清洗系統的主要特點包括如下內容：

3.1 模塊化設計，安裝、維護和調試方便快捷，可實現工廠驗收測試。

3.2 自動判斷清洗終點，清洗時間可調，節省清洗用水。

3.3 采用清洗劑循環清洗方式，節省清洗劑，環保節能。

3.4 清洗結果重復性好，有效避免了批次間的交叉污染。

3.5 全自動操作，節省勞動力，降低操作失誤，有利于生產計劃合理化，提高產品質量和生產效率。 

3.6 可實現在線清洗，被清洗設備無須拆卸，安全可靠。

3.7 程序中的設定參數可調，便于性能確認的執行與運行成本的優化。

3.8 符合GMP的要求，實現清洗工序的驗證。

四、在線清洗系統分類：

在線清洗系統分為開放式CIP系統和循環式CIP系統。

4.1開放式CIP屬于比較簡單的原位清洗系統，主要用于清洗任務相對簡單的制藥配制系統，例如可終滅菌的大輸液配制系統、水針配制系統等。開放式CIP的清洗用水通常會直接取自于制藥用水循環管網，采用噴淋方式實現罐體內表面的清洗，清洗后殘液依靠重力直接排放或自吸泵排放，排放管網上可安裝取樣閥或電導率傳感器進行清洗終點的判斷；如果配制罐體需要堿液等清洗劑清洗，可在配制罐體中直接配制清洗劑，并利用藥液輸送管網實現配制罐體的自身循環清洗。與循環式CIP相比，開放式CIP的大優勢為節省了CIP工作站，但同樣實現了在線清洗功能。

4.2循環式CIP采用閉式循環清洗的方式實現在線清洗功能，主要用于清洗任務相對復雜、生產操作更苛刻的制藥配制系統，例如生物制藥配制系統、中藥注射劑配制系統和凍干配制系統等。

循環式CIP主要由CIP工作站（也稱為CIP SKID)、CIP供給管網、被清洗單元和CIP回流管網等四部分組成。

閉式循環CIP清洗系統圖:

4.2.1 CIP工作站。是一套固定的在線清洗裝置，它是整個在線清洗系統的核心。CIP工作站采用觸摸操作模式，可自動調節清洗時間、清洗劑濃度、清洗溫度、清洗流速等參數，所有操作均可記錄在案，便于認證。清洗劑濃度、CIP流量、CIP壓力、終淋水電導率、清洗劑溫度和清洗時間等均是CIP工作中需打印記錄的關鍵數據。

4.2.2 CIP供給管網是指從CIP工作站出口到被清洗單元之間的管道、管件、閥門、轉換板及其控制組件等。CIP供給管網單元的主要功能是將清洗溶液從CIP工作站輸送到被清洗單元。

4.2.3 被清洗單元。是指CIP工作站的清洗目標，同一臺CIP工作站的清洗目標往往不止一個，因此，如何控制CIP供給管網的流量、流速和死角是在線清洗的設計要點。對配制系統而言，被清洗單元是指制藥配制工藝生產中的核心組成部分，主要包括配制罐和藥液輸送管網兩部分。配制罐包含移動罐、發酵罐、反應罐、培養基配制罐、緩沖液配制罐、濃配罐、稀配罐和各種無菌儲罐等，同時還包括工藝生產、清洗和消毒所需的罐體附件，如人孔、視鏡燈、取樣閥、攪拌器、噴淋器、液位傳感器、溫度傳感器、壓力傳感器、安全爆破片和呼吸器等；藥液輸送管網包括用于藥液輸送和過濾的管道、管件、閥門、鈦棒過濾器、微孔膜筒式過濾器和藥液輸送泵等。

4.2.4 CIP回流管網是指從被清洗單元到CIP工作站之間的CIP回流泵、管道、管件、閥門、轉換板及其控制組件等。CIP回流管網單元的主要功能是將清洗后的回流液從被清洗單元輸送到CIP工作站。根據清洗工藝的不同，輸送到CIP站的回流液會被直接排放（例如預沖洗水）、循環回流（例如清洗劑）或者回收使用（例如終淋水）。一般情況下，CIP回流泵的安裝位置以靠近被清洗單元為宜，根據實際需求，在某些特定工況下，也可將CIP回流泵集成在CIP工作站的分配框架中。

五、清洗流程

常規的清洗流程主要分為“ 三步法” 清洗和“ 五步法” 清洗兩大類。

5.1 “三步法”清洗主要包含預沖洗、清洗劑清洗和終淋等3個步驟，主要適用于只需要一種清洗劑的清洗工況。

5.2 “五步法”清洗主要包含預沖洗、清洗劑清洗1、沖洗、清洗劑清洗2和終淋等5個步驟，主要適用于需要多種清洗劑的清洗工況。

每生產批次結束后，制藥配制系統可進行在線清洗。清洗對象主要包括罐體（攪拌槳葉、投料管、取樣閥等）及其配件的閥門、管道管件、衛生泵、過濾器套筒等。企業在選擇清洗流程時，需考慮清洗對象的理化性質。CIP系統的正確設計對制藥配制系統成功與否，至關重要。

消毒滅菌技術(含SIP)

在藥品生產環節，消毒滅菌技術是控制微生物指標基本、重要的技術。制藥配制系統在清洗后，還應采取合適的微生物抑制手段并進行定期消毒或滅菌，以系統中微生物滿足藥典與生產質量指標要求。消毒（Sanitation)與滅菌（Sterilization)是兩種快速降低制藥配制系統微生物負荷的手段。

消毒是指用物理或化學方法殺滅或清除傳播媒介上的病原微生物，使其達到無害化。通常是指殺死病原微生物的繁殖體，但不能破壞其芽孢，所以消毒是不的，不能代替滅菌。

滅菌是指以化學劑或物理方法消滅所有活的微生物，包括所有細菌的繁殖體、芽孢、真菌及病毒，從而達到無菌的過程。制藥行業將百萬分之一微生物污染率作為滅菌產品“無菌”的相對標準，它和蒸汽滅菌后產品中微生物存活的概率為10^-6 (即產品的無菌水平為6)是同一標準的不同表示法。

一、滅菌的法規要求

滅菌與藥典:《中國藥典》2010年版在附錄X Ⅶ滅菌法中規定：無菌物品是指物品中不含任何活的微生物。常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法和過濾除菌法?？筛鶕粶缇锲返奶匦圆捎靡环N或多種方法組合滅菌。只要物品允許，應盡可能選用終滅菌法滅菌；若物品不適合采用終滅菌法，可選用過濾除菌法或無菌生產工藝達到無菌要求；只要可能，應對不可終滅菌的物品做補充性滅菌處理（如:流通蒸汽消毒）。

在滅菌程序的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些參數的監控來評估滅菌效果，但生物指示劑的被殺滅程度是評價一個滅菌程序有效性的、直觀的指標。生物指示劑是一類特殊的活微生物制品，可用于確認滅菌設備的性能、滅菌程序的驗證、生產過程滅菌效果的監控等。用于滅菌驗證中的生物指示劑一般是細菌的孢子。

二、滅菌與GMP

采用安全、可靠的清洗技術去除制藥配制系統中的殘留物至關重要，它是預防藥品生產過程中污染和交叉污染為關鍵的手段之一。制藥配制系統是藥品生產過程中為關鍵的工藝系統，該系統直接接觸終產品，屬于直接影響系統，除必須遵循GMP的相關規定之外，制藥配制系統還應符合驗證的相關原則。中國GMP對設備消毒與滅菌的要求可參見《藥品生產質量管理規范（2010版）》的相關條款，具體如下：

“第七十一條設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。”

《藥品生產質量管理規范（2010年版）》附錄1 無菌藥品規定：

“第四條無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用終滅菌工藝的為終滅菌產品；

部分或全部工序采用無菌生產工藝的為不可終滅菌產品。

第五十七條應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾） 的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

第五十八條應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，并定期監控。必要時，還應當監控熱原或細菌內毒素。

第五十九條無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其他物品都應當滅菌，并通過雙門滅菌柜進入無菌生產區，或以其他方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。

第六十一條無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行終滅菌，終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌水平，SAL)不得高于10^-6 。采用濕熱滅菌方法進行終滅菌的，通常標準滅菌時間的F₀值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于終滅菌。對熱不穩定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經過驗證。

第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。

第六十四條應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證的記錄。

第六十五條所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當符合滅菌要求。

第六十六條應當通過驗證確認滅菌設備的腔室內的待滅菌產品和物品裝載方式。

第六十七條應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質量。使用生物指示劑時，應當采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

第六十八條應當有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其他裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶來加以區分。

第六十九條每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，并作為產品放行的依據之一。

第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：

( 一）在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間- 溫度曲線。采用自控和監測系統的，應當經過驗證，符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖

譜進行對照。

( 二） 可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但不得替代物理測試。

( 三） 應當監測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

( 四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體） 應當經過滅菌或除菌處理。

第七十一條濕熱滅菌應當符合以下要求：

( 一） 濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。

( 二）除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。

第七十二條干熱滅菌符合以下要求：

( 一） 干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓， 阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。 

( 二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗。

( 三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室的內外壓差應當有記錄。

第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求：

( 一） 經證明對產品質量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

( 二）輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。

( 三）輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。

( 四）生物指示劑可作為一種附加的監控手段。

( 五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。

( 六）應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。

( 七）輻射滅菌應當有記錄。

第七十四條環氧乙烷滅菌應當符合以下要求：

( 一）環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

( 二）滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，而且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。

( 三）應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。

( 四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，滅菌效果。

( 五）每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監測滅菌效果，監測結果應當納入相應的批記錄。

( 六）每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。

( 七）滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。

第七十五條不可終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求：

(一）可終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代終滅菌工藝。如果藥品不能在其終包裝容器中滅菌，可用0.22µm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。

( 二）應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

( 三）除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

( 四）過濾除菌工藝應當經過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。

( 五）同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。

三、滅菌的基本原理

制藥配制系統的微生物污染分為外源性微生物污染和內源性微生物污染。

原輔料與制藥用水是制藥配制系統中主要的外源性微生物污染源。原輔料與制藥用水的質量至少必須符合《中國藥典》的有關質量標準，其他潛在的外源性微生物污染有：配制管道系統形成負壓并倒吸臟空氣，罐體呼吸器濾膜破損，在污染的排水口處形成倒吸等。對制藥配制系統的設計和維修保養應予足夠重視，以大限度地減少外源性微生物污染。

單元操作可能是內源性微生物污染的主要根源。原輔料與制藥用水中的微生物可吸著在罐體內壁、管道內壁以及濾膜等其他單元的運行表面，誘發生成生物膜。有些微生物為在低營養環境下生存，以生物膜作為適應性反應。常規滅菌方法對已形成的生物膜沒有作用。當生物膜中的微生物脫落下來并進入制藥配制系統的其他區域，在下流可發生菌落。微生物也可依附在微孔過濾膜上，它是隨后的過濾滅菌工藝的主要污染源。無菌制藥配制系統是內源性微生物污染的另一根源，微生物可在管道壁、閥門以及其他區域形成菌落，并增殖形成生物膜。這樣，生物膜就成為了不斷的微生物污染源。

通常制藥配制系統中的微生物多為革蘭陰性菌和嗜熱菌。內毒素為它們釋放出來的代謝物，故控制制藥配制系統中的微生物負荷有助于控制產品的細菌內毒素指標。生物膜是微生物相互黏結并附著在管道表面形成的黏性物質，它是復雜和多樣化的活微生物和死微生物的聚集體，包括多糖-蛋白質復合物、吸附的有機物以及夾帶的顆粒。生物膜的形成是微生物污染繁殖的結果，一旦形成，很難用常規加熱、機械或者化學處理方法去除。

掌握制藥配制系統中細菌生長規律，有助于我們合理確認制藥配制系統的消毒或滅菌周期?？山Y合統計學的方法，對每套制藥配制系統進行有針對性的科學分析并把握其變化規律，為實現“質量的過程控制”提供科學依據，我們可通過風險評估手段，結合系統的微生物水平合理確認消毒或滅菌周期。例如，在生物制藥、血液制品等不可終滅菌的無菌產品生產中，產品的無菌取決于整個生產過程，無菌配制系統的微生物負荷控制非常關鍵，為有良好的微生物控制，每批藥品生產后，均會實現及時清洗與滅菌； 

四、死角的影響

死角檢查是系統進行安裝確認時的一項重要內容。在制藥配制系統中，死角為微生物繁殖提供了“溫床”，引起微生物或內毒素指標超標，導致終成品不符合質量要求；死角會導致系統消毒或滅菌不引發的二次微生物污染。在制藥配制系統中，任何死角的存在均可能導致整個系統的污染。因此，中國GMP2010年版要求“管道的設計和安裝應避免死角、盲管”。

死角的消毒驗證表明，小于3D死角的支路很快能達到預定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角，在流速為0.4ｍ/ｓ和1.2ｍ/ｓ時，支路處始終無法達到預定的消毒溫度，當流速提高到2.0m/s時，除垂直向下的L/D等于4.0的支路能達到消毒溫度外，其他支路處始終無法達到預定的消毒溫度。上述實驗說明：死角是影響支路清洗的主要關鍵因素，而流速是影響支路清洗的次要關鍵因素。

雖然GMP法規并未對死角標準做一個大值的硬性規定，但基于上述研究結論，死角的“3D”規則還是得到了制藥行業的普遍認同和推廣。例如，中國GMP、歐盟GMP和美國FDA c GMP的大多數企業均以“3D”規則（L<3D)作為安裝確認的死角檢查標準；而在生物發酵等交叉污染風險更大的制藥配制系統中，ASME BPE標準要求生物制藥企業以更加嚴格的“2D”規則（L<2D)作為死角的安裝確認檢查標準。生物制藥企業常采用*的多通路閥門設計理念來有效杜絕系統交叉污染。同時，世界衛生組織在《藥品生產質量管理規范》（WHO GMP)中明文規定：系統應盡量避免出現大于“1.5D”的安裝死角。

五、消毒與滅菌法

5.1巴氏消毒法

巴氏消毒法（Pasteurization)也稱低溫消毒法，它是一種殺死各種病原菌的熱處理方法，其對象主要是病原微生物及其他生長態菌。

巴氏消毒的工作原理是：在一定溫度范圍內，溫度越低，細菌繁殖越慢；溫度越高，繁殖越快，但溫度太高，細菌就會死亡。不同的細菌有不同的適宜生長溫度和耐熱、耐冷能力。

巴氏消毒其實就是利用病原體不是很耐熱的特點，用適當的溫度和保溫時間處理，將其全部殺滅，但經巴氏消毒后，仍保存小部分較耐熱的細菌或細菌芽孢。因此，巴氐消毒不是“無菌”處理過程。

巴氏消毒的標準工況主要是61.1?62.8℃，30min，71.7℃,l5?30min。目前，該消毒法已得到了廣泛的推廣，其工作溫度和時間也得到了擴展。例如，在制藥行業，80℃，60?120min的巴氏消毒可用于非無菌產品的制藥配制系統消毒和CIP 工作站的消毒等。選擇巴氏消毒手段的制藥配制系統須采用不銹鋼材質進行安裝，其微生物污染水平通常能有效地控制在較低水平。由于巴氏消毒能有效地控制系統的內源性微生物污染，一個設計合理的制藥配制系統，細菌內毒素可控制在5 EU/ml的水平。

5.2化學消毒法

化學消毒試劑能夠影響細菌的化學組成、物理結構和生理活動，從而發揮消毒或滅菌的作用。化學消毒試劑的工作機制主要包括促進菌體蛋白質變性或凝固、干擾細菌的酶系統和代謝、損傷細菌的細胞膜、降低細胞表面張力并增加其通透性、胞外液內滲并致使細菌破裂等。

化學消毒試劑可分為滅菌劑和消毒劑兩大類，前者可以殺滅包含芽孢、病毒等在內的一切活的微生物；后者可殺死微生物的繁殖體，但不能破壞其芽孢。常用的化學消毒試劑包括過氧化物類消毒劑、酚類消毒劑、雙胍類和季銨鹽類消毒劑、醇類消毒劑、含碘消毒劑、含氯消毒劑、醛類消毒劑和環氧乙烷等。

5.3濕熱滅菌法

濕熱滅菌法屬于熱力滅菌的一種。廣義的濕熱滅菌法是指利用飽和水蒸氣或過熱水進行滅菌的方法，例如純蒸汽滅菌和過熱水滅菌均屬于濕熱滅菌法。藥典認可的濕熱滅菌法特指物品置于滅菌柜內利用高壓飽和水蒸氣、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質、核酸發生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中有效、應用廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發生變化或損壞的物品，均可采用本法滅菌。《中國藥典》2010年版規定：“濕熱滅菌條件通常采用121℃、15min, 121℃、30min、 116℃、40min的程序，也可采用其他溫度和時間參數，但無論采用何種滅菌溫度和時間參數，都必須證明所采用的滅菌工藝和監控措施在日常運行過程中能確保物品滅菌后的SAL<10^—6”。流通蒸汽消毒法雖不能有效殺滅細菌孢子，但可作為不耐熱無菌產品的輔助滅菌手段。

在同樣的溫度下，濕熱的滅菌效果比干熱好，其原因有：

1. 蛋白質凝固所需的溫度與其含水量有關，含水量愈大，發生凝固所需的溫度愈低。濕熱滅菌的菌體蛋白質吸收水分，較同一溫度的干熱空氣中易于凝固。

2. 濕熱滅菌過程中蒸汽放出潛熱，加速提高濕度，因而濕熱滅菌比干熱滅菌所需溫度低，如在同一溫度下，則濕熱滅菌所需時間比干熱滅菌短。

3. 濕熱的穿透力比干熱大，使物品深部也能達到滅菌溫度，故濕熱滅菌比干熱滅菌的收效好。

5.3.1濕熱滅菌器分類：

在制藥行業中，常見濕熱滅菌器包括脈動真空式蒸汽滅菌器、蒸汽-空氣混合滅菌器和過熱水滅菌器等。

(a) 脈動真空式蒸汽滅菌器也稱濕熱滅菌柜或預真空滅菌器，它是藥品生產中應用為廣泛的高壓蒸汽滅菌器，通常由滅菌腔體、密封門、控制系統、管路系統等組成，并連接壓縮空氣、蒸汽/ 純蒸汽、真空泵等。在滅菌階段開始之前通過真空泵或其他系統將空氣從腔室移除，然后通入飽和蒸汽，反復進行真空、通入蒸汽，將空氣置換后進行滅菌。脈動真空式蒸汽滅菌器設有真空系統和空氣過濾系統。滅菌程序由計算機控制完成，腔體內冷空氣排除比較，具有滅菌周期短、效率高等特點。脈動真空式蒸汽滅菌器對物品包裝、放置要求較寬，且真空狀態下物品不易氧化損壞的特點，常用于對空氣難以去除的多孔/堅硬裝載進行滅菌，尤其適用于可以包藏或夾帶空氣的裝載物，比如軟管、過濾器和灌裝機部件。

(b) 蒸汽-空氣混合滅菌器（Steam-air mixture sterilizer, SAM滅菌器）配有滅菌腔體、離心風機、換熱器、隔板，并連接壓縮空氣、蒸汽/ 純蒸汽、真空泵等。當蒸汽進入滅菌柜時，風機將蒸汽和滅菌器內的空氣混合并循環，將產品和空氣同時滅菌。蒸汽中加入空氣，即可產生一個高于一定溫度下飽和蒸汽壓的壓力。與飽和蒸汽滅菌相比，蒸汽-空氣混合滅菌器的熱傳遞速率較低，通常采用風扇來使蒸汽-空氣混合物循環。蒸汽-空氣混合物程序在滅菌后，可以使用多種方法來冷卻產品。常用的方法是向滅菌器夾套或盤管上通冷卻水，保持空氣循環冷卻。有些蒸汽-空氣滅菌器通過在產品上方的噴淋冷卻水使其降溫。

(c) 高壓過熱水噴淋滅菌器也稱水浴滅菌柜，它主要是利用過熱循環水作為滅菌加熱載體，對物品進行過熱水噴淋的滅菌操作。在整個工作過程中，過熱水運行于一個相對封閉的循環系統，該設備具有熱效高、溫度均勻性、溫度調控范圍寬等一系列優點，并且能有效防止工作過程中的二次污染。

雖然藥典認可的濕熱滅菌法主要適用于制劑、原料、輔料及醫療器械等物品的滅菌，且必須在滅菌柜內進行，但在制藥流體工藝系統中，為控制系統的微生物負荷，純蒸汽滅菌法和過熱水滅菌法得到了廣泛的應用，例如，純蒸汽滅菌常被用于純化水系統、注射用水系統、CIP系統和制藥配制系統的周期性滅菌；過熱水滅菌常被用于注射用水系統的周期性滅菌。

5.4干熱滅菌法

干熱滅菌法屬于另外一種熱力滅菌法。它是指在干燥環境中進行滅菌的技術，分為火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。

5.4.1 火焰滅菌法是指用火焰直接燒灼的滅菌方法，該方法滅菌迅速、可靠、簡便，適合于耐火焰材料（如金屬、玻璃及瓷器等）物品與用具的滅菌，但不適合藥品的滅菌。

5.4.2 干熱空氣滅菌法是指用高溫干熱空氣滅菌的方法，該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕熱氣體穿透的油脂（如油性軟膏基質、注射用油等）和耐高溫的粉末化學藥品的滅菌。

藥典認可的干熱滅菌法是指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或消除熱原物質的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌。干熱滅菌條件一般為160?170℃120min以上、170?180℃60min以上或250℃45min以上，也可采用其他溫度和時間參數，但無論采用何種滅菌溫度和時間參數，都必須證明所采用的滅菌工藝和監控措施在日常運行過程中能確保物品滅菌后的SAL<10^-6。采用干熱過度殺滅后的物品一般無須進行滅菌前的污染微生物測定。

5.5 輻射滅菌法

輻射滅菌法是指將物品置于適宜放射源輻射的ϒ射線或適宜的電子加速器發生的電子束中進行電離輻射而達到殺滅微生物的方法。本法常用的為⁶⁰CO-ϒ射線輻射滅菌。醫療器械、容器、生產輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。

5.6 氣體滅菌法

氣體滅菌法是指用化學消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。常用的化學消毒劑有環氧乙烷、氣態過氧化氫、甲醛、臭氧等。本法適用于在氣體中穩定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時，應注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。

5.7 過濾除菌法

過濾除菌法是指利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。常用于氣體、熱不穩定的藥品溶液或原料的除菌。除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。微孔濾膜分親水性和疏水性兩種。濾膜材質依過濾物品的性質及過濾目的而定。藥品生產中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0.22µm。過濾器的孔徑定義來自過濾器對微生物的截留，而非平均孔徑的分布系數。所以，用于終除菌的過濾器必須選擇具有截留實驗證明的除菌級過濾器。過濾器對濾液的吸附不得影響藥品質量，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。過濾器的使用者應了解濾液過濾過程中的析出物性質、數量并評估其毒性影響。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或做在線滅菌。更換品牌和批次時，應先清洗濾器，再更換濾芯或濾膜或直接更換濾器。

5.8 在線滅菌（SIP）

在無菌藥品生產環節，任何接觸產品的設備進行工藝生產并得到清洗后還應得到及時滅菌。從被滅菌物品是否需要轉移的角度來看，制藥行業的滅菌方式可分為離線滅菌和在線滅菌兩大類。離線滅菌是指被滅菌物件必須進行拆卸或轉移才能得到有效滅菌的方式；在線滅菌（Sterilization in place, SIP)是指被滅菌設備或系統無須拆卸或僅存在少量拆卸的原位滅菌方式?，F代生物制藥配制系統常采用在線滅菌方式來實現系統的滅菌。中國GMP2010年版附錄3 生物制品第二十五條中規定：“管道系統、閥門和呼吸過濾器應當便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統；密閉容器(如發酵罐）的閥門應當能用蒸汽滅菌。”與傳統的離線滅菌方法相比，在線滅菌在微生物污染控制、驗證、安全和生產效率等方面的優勢都非常顯著。在線滅菌系統的工作原理主要是根據設置好的程序，自動開啟純蒸汽補氣閥，通過溫度與時間等參數的設定實現自動在線滅菌。溫度檢測點一般為配制罐體、呼吸器、液體過濾器及管路的末端或低點等。系統可以對每一步滅菌程序的時間、溫度等關鍵參數進行曲線監測和打印記錄。

系統的滅菌終點由PLC進行自動判斷。

5.8.1在線滅菌系統的主要特點包括如下內容：

① 系統無須拆卸，安全節能。

② 自動判斷滅菌終點，節省純蒸汽。

③ 滅菌結果重復性好，有效避免了批次間的交叉污染。

④ 全自動操作，節省勞動力，降低操作失誤，有利于生產計劃合理化，提高產品質量和生產效率。

⑤ 程序中的設定參數可調，便于性能確認的執行與運行成本的優化。

⑥ 符合GMP的要求，實現滅菌工序的驗證。

5.8.2純蒸汽滅菌法

在制藥配制系統中，純蒸汽滅菌法是在線滅菌系統的方法。純蒸汽滅菌時，制藥配制系統在進行純蒸汽滅菌時須及時關閉呼吸器，并在系統的低點安裝疏水器，以實現所有低點的冷凝水均得到及時排放。熱靜力疏水器是用于純蒸汽滅菌時的理想疏水器（圖6.14)。該疏水器采用316L材質進行加工，采用衛生型卡箍連接方式，有效地了在線滅菌系統的無菌性。

空氣會在待滅菌物品的表面形成一層“保護膜”阻礙飽和蒸汽接觸物品表面。因此，純蒸汽滅菌時一定要盡可能排掉容器內的不凝性空氣，否則會大大降低滅菌效果。例如，濕熱滅菌柜在滅菌前會采用脈動真空的方法去除腔室中的不凝性空氣。為方便驗證滅菌過程，可在關鍵設備或部件處（如罐體、呼吸器、藥液過濾器）安裝溫度傳感器或溫度表進行監控，當系統冷點的溫度均達到滅菌溫度時才能開始計時。溫度傳感器一般安裝于疏水器之前，在可能的情況下，在線滅菌截斷閥與疏水器的間距保持在1000mm以上為佳，疏水器與溫度傳感器的間距保持在600mm以上為佳，以免待排放的冷凝水影響溫度監測（圖6.15)。

為節省安裝空間，也可采用特殊設計的疏水裝置來冷凝水的及時排除。

任何采用純蒸汽滅菌的流體工藝系統均需確保有100%的可排盡性，以便滅菌過程中的冷凝水能依靠重力及時排放。系統的“重力全排盡”可通過安裝確認中的坡度檢查予以驗證。絕大多數制藥配制系統都是采用純蒸汽進行系統的SIP。整個系統的設計和安裝須遵循“重力全排盡” 原則。ASME BPE標準將流體工藝系統的管道坡度分為GSD0、GSD1、GSD2、GSD3級別。該標準于管道坡度的要求主要包括如下內容：對于制藥用水、CIP或制藥配制系統等流體工藝系統，其輸送管道的坡度不應低于GSD2 (相當于1%);對于進入無菌工藝范圍的潔凈氣體系統和排出無菌工藝范圍的廢氣排放系統，其輸送管道的坡度不應低于GSD3 (相當于2% )。制藥配制系統中會涉及變徑的安裝，為系統的可排盡性，對于垂直管網，可安裝同心變徑或偏心變徑；對于水平管網，同心變徑會導致冷凝水無法排盡，管網上必須安裝偏心變徑（圖6.16) 。

純蒸汽滅菌時，系統溫度須達到121℃以上，系統處于正壓狀態，因不同部件的溫度傳導與系統設計和安裝等原因，不同容器或管道間的壓力可能會有所差異。圖6.17(a)為兩個容器或管網共用同一個疏水器，若同時進行滅菌，很可能因為滅菌壓力的不同導致滅菌失敗。因此，當整個配制系統的所有部件同時進行純蒸汽滅菌時，為系統滅菌，每個容器底部或每段管道末端均需安裝疏水器[圖6.17(c)]，否則，需采用分時間段的滅菌方式進行[圖6.17(b) ] 。

5.8.3過熱水滅菌法是另外一種常用的在線滅菌方法。但容易發生“汽蝕現象”。

配制系統的無菌質量保障措施

一、藥液配制時對藥液（物料）造成污染的主要污染源：物料帶入的污染物；設備設施運轉時產生的污染物；人為因素帶入的污染物；生產環境對藥液產生的污染；包裝材料附著帶入的污染物。主要污染物種類可分為不溶性顆粒物（微粒、異物）和各種微生物。

1 物料帶入的污染

如果先加入的固體物料或液體物料處理不正確，均會對藥液產生物理和化學性質的污染。

1.1 物理性質的污染源

主要指夾帶在固體物料和液體物料中的雜質，不溶性微粒、非純正的物質，這些異物均應事先挑出來或除去，以投入配料罐中物質的純正性。

1.2 化學性質的污染源

指在藥液配制時使用的各種溶媒試劑，例如：乙醇、丙酮、助溶劑等各類溶劑。CIP工作站使用的清潔劑，此外還有藥物本身的降價物或析出物。

2 設備運轉時對藥液產生的污染

配制罐上轉動部件磨損落下的微屑，潤滑和密封油脂的泄漏或滲出物，容器內表面拋光處理不的粒狀附著物，料液對容器內壁腐蝕散落的片（屑）狀物，以及管接件密封圈（墊片）磨損散落的微小顆粒狀物體等。

3 人為因素帶入的污染

操作人員自凈不，從衣服、頭發、胡須、皮膚散落出的皮屑、毛發、長短纖維等均為不溶性異物。據文獻記載及測試，處于A級操作區的工作人員在進行一系列動作后幾分鐘可使工作人員身邊A級的環境變為C/D級的環境。

4 包裝材料及工器具帶入的污染其中以碎紙屑（片）、玻璃屑（片）、膠帶片(粒)和木箱碎屑各種各類大小不等的不溶性顆粒為主。

5 操作環境對藥液配制造成的污染

配制崗位工藝平面布置不合理，凈化空調（HVAC）功能段配置不合理而引起的交叉污染，或者由于現場管理不當出現塵埃粒子數超標，氣流方向倒流使生產

環境的潔凈度降低從而影響潔凈藥液的質量。

上述污染為藥液配制時主要的異物來源，有的是外源性的，也有內源性的。尤其是不溶性微粒度和飄游于空氣中的微生物也是無菌灌裝崗位產生異物和微生物污染的主要源頭。

二、藥液配制系統防污染無菌質量保障措施

    藥液配制系統在設計制造、安裝確認時的防污染措施“大限度降低微生物，各種微粒和熱原的污染”是藥液配制時必須遵循的基本原則。尤其是對不可終滅菌藥品的配制更應從源頭抓起，防止污染的發生。

2.1 藥液配制崗位操作環境的防污染措施：藥液配制操作區域的環境“應達到適當的動態潔凈度標準”，以盡可能降低產品或被處理物料被微粒或微生物污染。

2.1.1依據2010年版 中國GMP附錄1的相關規定，藥液配制及過濾工序的環境標準參考如表1與表2所示：

表1 加入吸附劑的配制工序

表2 常規配制工序

2.1.2各種物料、工器具進入藥液配制區域前均應先除去外包裝，然后自凈干凈經過緩沖區再進入配制區也是預防污染的有效措施。藥液配制區域應考慮設置：去外包裝間、稱量間及備料間（中轉）以不把污染物帶入配料區，保持配

料區的整潔、干凈，杜絕外源性污染源。

2.2 藥液配制時設備設施的防污染措施

2.2.1 設備設施的防污染措施（表3）：

2.3 藥液輸送分配系統防污染措施

配制完成后的藥液為潔凈流體。輸送該流體的動力源為壓縮氣體或泵。

2.3.1采用潔凈壓縮氣體作為動力輸送潔凈流體是在配料系統中常采取的方式。這是一種防止可見異物（微粒）污染的好方式。經常作為使用，也可使用潔凈壓縮N₂。

2.3.2另一種是選用泵為動力，選用時應注意泵的葉輪結構應易清洗、密封性好、無泄漏、易排盡料液。便于CIP操作，泵內不積沉物料，易清空。內部無凹縫、*，操作穩定可靠。

2.4 藥液系統中關鍵的公用介質防污染措施

2.4.1 供給配制使用的公用介質有：壓縮空氣、真空、純水、注射用水、純蒸汽、惰性氣體等。凡進入配料罐中的水、汽（氣）均需予于處理，過濾后清除雜質和微生物，以潔凈狀態再進入配料罐。

2.4.2 純水、注射用水（WFI）按GMP規定的方式處理使用。

2.4.3 壓縮氣體（空氣、惰性氣體）：除水去油經0.45 μm過濾后方可使用（必要時經0.22 μm過濾）。

2.4.4 用于SIP的純蒸汽，隨用隨產生，并及時排除罐及管道中的冷凝水。

2.4.5用于加熱或冷卻的冷熱媒體，應處于密閉的回路中確保這些熱交換流體不泄漏，不對環境及藥液產生污染。

2.5配制崗位的其他防污染措施

2.5.1 不可終端滅菌的藥品（液）無菌過濾器按GMP要求應設置兩個串聯使用。濾芯規格選用0.22 μm，并進行完整性測試。

2.5.2工藝平面布置方面，無菌過濾后的藥液盡可能布置在靠近灌裝區，減少輸送的距離。

2.5.3經過無菌過濾后的藥液進入灌裝機高位貯罐后，應直接灌裝一般不宜進行循環。

2.5.4藥液輸送系統應完整密閉。在輸送過程中能維持系統內的正壓狀態，在進行SIP時可以使系統管路中純蒸汽維持一定壓力保障滅菌的可靠性。

2.5.5 采用自動化控制對配制工序的關鍵工藝參數進行PAT分析。盡量減少人為活動不當產生的偏差或污染，配制后的藥液符合預定的質量標準。

配制/CIP/SIP系統的驗證

配制/CIP/SIP系統被認為是一套對產品質量有直接影響的生產系統，因此應當考慮對其進行確認。在考慮對配制系統進行確認時，主要考慮的是其用途，根據用途的不同，配制系統對產品質量的影響也會不同，比如用于不可終滅菌的產品的半成品配制的系統和在生物制品原液生產的上游緩沖液配制的配制系統的關鍵性就會有些不同。大部分液體制劑在配制時關注內毒素、生物負荷和產品含量( 含均勻性），而上游緩沖液配制時則通?？刂茰囟?、含量（含均勻性），很多生物制品的上游緩沖液也需要考察內毒素和生物負荷；同理，對于口服液來說，控制的指標則會大不相同，特別是粘稠液體和混懸劑，混合均勻度則是關注的主要信息。

一、配制系統類型

二、配制系統確認的內容：

2.1 與料液接觸的所有部件的材質。

2.2 儀器儀表校驗（初次使用時應對所有儀器儀表校驗，再校驗則根據風險分析的結果確定）。

2.3 坡度及排空（包括管道和閥門）。

2.4 控制(PLC或計算機系統）及權限。

2.5 維修空間（使用情況）。

2.6 培訓（供應商對業主進行的設備使用和注意事項的培訓，及業主內部相關文件如偏差、變更、記錄及其他SOP的培訓）。

2.7 相關文件確認（URS、FS、DS、使用及維護說明書）。

2.8 OQ時應當有使用者自己編寫的操作、清潔和維護保養SOP的初稿。

2.9 PQ時應當有使用者自己編寫的操作、清潔和維護保養SOP的批準版。

三、設計確認

設計確認適用于新的關鍵設備和系統。對于所有直接影響系統，應該進行設計確認，用以在設計完成后對URS要求進行確認。一份設計審核的報告將以可追溯的URS要求為基礎，檢查設計文件是否滿足URS要求、是否需要確認活動等對設計的執行情況形成報告。

配制系統設計確認的目的是確認系統是按照GMP法規以及客戶要求或采購標準進行設計，并正式授權相關的設計文件得以批準并發布，以用于配制系統的制造。設計確認主要是對配制系統選型和技術規格、技術參數和圖紙等文件的適用性的審查，通過審查確認URS中的各項內容得以實施；并考察配制系統是否適合該產品的生產工藝、維修保養、清洗等方面的要求，同時設計確認也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于配制系統的制造、安裝和驗證。

以下列出了配制系統的設計確認報告中應該包含的內容:

3.1  設計確認需要的文件

3.1.1由質量部門批準的設計確認方案。

3.1.2用戶需求說明（URS)。

3.1.3設計資料文件包：包含FDS、P&ID、工藝流程圖、管道儀表圖、部件清單及參數手冊、電路圖等。

3.2  設計確認的測試項目

3.2.1設計文件的審核：配制系統的所有設計文件（URS、FDS, P&ID、設備清單、儀表清單等）內容是否完整：其可用而且是經過批準的。

3.2.2 材料和表面粗糙度確認：確認機械部件清單中設計的與產品直接接觸的材料材質和表面拋光是否符合URS要求。

3.2.3 儀器儀表確認：確認所配置的儀器儀表符合設計要求，布置合理。設備儀表安裝的位置是否合適，數量是否足夠。所選擇的儀器儀表具有適當的量程，同時具有適合的精度、線性度等要求。儀器儀表是否具有方便的、衛生的聯結方式，在聯結處不應產生死角等問題。

3.2.4 系統操作性能確認：對配制系統的設計文件和URS中對系統操作性能方面的要求進行比較，確認設備操作性能是否與URS的要求一致。

配制時間包括：對罐體和管道的CIP和SIP時間、配料時間和溶液降溫時間。系統的設計制造是否符合中國GMP 2010年版的規范要求。外觀是否美觀大方、潔凈光亮，焊縫是否經過拋光等。

3.2.5 設計和運行參數確認：確認配制系統設計/運行參數與URS要求一致。如設計是否能配制重量，稱量精度是否不低于千分之三。是能否CIP/SIP后配制系統無殘留。能否WFI出水溫度達到預設溫度。當停產及SIP時，罐夾套內的熱水或冷媒是否能夠全部排凈等。系統對罐體溫度控制系統、料液輸送系統、CIP系統、SIP系統的設計和運行參數都應該滿足URS的要求。

3.2.6 控制系統確認：控制系統的設計是否符合URS中規定的使用要求。如權限管理是否合理，是否有關鍵參數的報警，關鍵參數數據的存儲。

四、調試

配制系統安裝完成時，應該首行調試，調試也是需要文件記錄的。調試通常可以分為工廠驗收測試（FAT)靜態測試和現場驗收測試（SAT)動態測試兩個階段。調試文件通常屬于GEP管理的范疇而不屬于GMP管理的范疇，但是應該按照確認的流程。執行首先由質量部審批方案，方案中測試的內容根據URS和驗證計劃來編寫。在進行調試之前，有必要對系統進行一次的檢查以確認調試可以正常進行。如系統是否清洗，管路是否連接完好、固定牢固，電氣連接和儀表氣管連接是否完好，閥門儀表是否有明顯的損壞，管路和部件是否經過標識等。

FAT的目的是證實系統及其相關的組件符合設計標準、合格的圖紙以及工藝和儀表流程圖，設備或系統及其相關的組件操作是根據特定的要求來進行的。FAT允許在設備設施運輸之前對系統的故障進行修理，對問題進行解決。另外，工廠調試也能幫助在設備設施運輸之前確保所有的文件都是有效的。當確認系統機械完工后，用安全和受控的方法給系統供能，啟動系統。依據所有相關客戶和供應商的安全步驟進行動態測試，完成SAT中要求的所有項目。

FAT和SAT的某些測試項目可以在系統的安裝確認和運行確認中引用而不必重復進行測試。同時FAT和SAT中發現的問題和偏差如果得到妥善解決，將會大大節約系統驗證花費的時間。所以，好的調試記錄有利于安裝和運行確認的順利進行。

五、安裝確認（IQ）

配制系統安裝確認的目的是檢查和證明配制系統是按照相應設計文件設計，并按照生產商/供應商提供的安裝手冊的要求進行安裝，各部件安裝正確，能夠滿足GMP法規的要求。安裝確認將確認支持文件、質量文件存在；儀器儀表已經過校準，安裝確認檢查的結果將按照驗證方案的要求進行記錄。

5.1 配制系統安裝確認需要的文件

5.1.1 由質量部門批準的安裝確認方案。

5.1.2 竣工文件包。包含工藝流程圖、管道儀表圖、部件清單及參數手冊、電路圖、材質、焊接資料、壓力測試及清洗鈍化記錄等。

5.1.3 關鍵儀表的技術參數及校準記錄。

5.1.4 安裝確認中用到的儀表的校準報告。

5.1.5 系統操作維護手冊。

5.1.6 系統調試記錄，如FAT和SAT記錄。

5.1.7 系統設計確認記錄及偏差報告。

5.2 配制系統安裝確認一般包括如下內容。

5.2.1 安裝預確認：檢查配制系統安裝位置是否同竣工版配制系統平面布局圖的要求一致。目測檢查安裝現場是否安全牢固，確認沒有明顯的主要設備部件空缺。檢查管道流體方向以及公用系統管道標識是否正確。目測檢查是否有明顯的儀表和閥門、管路等的破損。目測檢查安裝現場是否有連接在系統中但未連接的電纜、管路等。檢查配制系統四周是否有足夠的空間進行操作維修。目測檢查系統表面是否清潔。檢查水平/垂直放置狀況是否符合安裝要求。檢查排水管道能否同地面排水系統對齊。檢查保溫層是否按照供應商提供圖紙進行安裝，安裝情況是否良好等。

5.2.2 竣工版的工藝流程圖、管道儀表圖或其他圖紙的確認：應檢查竣工版配制系統圖紙與安裝狀態是否一致。設備、閥門、管道、儀表等按照P&ID安裝。部件、閥門、儀表等按照P&ID正確標識。管道是否已經正確標識公用系統的名稱以及流體流向。管道內容物名稱和流向是否與P&ID—致等。

5.2.3 系統部件的確認：首先取得經過質量部門確認的部件清單。檢查配制系統主要部件的名稱、部件編號、規格型號、技術參數、是否同部件清單一致。檢查濾芯完整性。

5.2.4 材料材質確認：取得經過質量部門確認的部件清單和供應商提供的材料材質，檢查部件的材質的信息是否滿足部件清單的要求。

5.2.5 表面粗糙度確認：取得經過質量部門確認的部件清單和供應商提供的材料表面粗糙度，檢查部件的材質的信息是否滿足部件清單的要求。表面粗糙度確認的過程也可以同材質確認同時進行。

5.2.6 焊接確認：取得配制系統焊接程序標準作業指導書、焊縫圖、焊工證及焊機、焊接樣記錄、焊接記錄、內窺鏡檢查記錄等。確認焊接工作是否按照施工方已經批準的焊接規程由有資質的人員進行。確認配制系統的焊接及檢查工作正確記錄、文件齊全。檢查焊接工作是否按照配制系統焊接程序標準作業指導書進行并記錄。檢查所有焊接文件是否齊全可用；檢查焊接記錄是否包含以下信息：系統名稱/編號、焊縫編號、焊接日期、焊接材料信息、焊接人員簽字、檢查人員的簽字、自動焊機打印條。

5.2.7 儀器儀表校準：系統關鍵儀表和安裝確認用的儀表是否經過校準并在有效期內，非關鍵儀表校準如果沒有在調試記錄中檢查，那么就在安裝確認中進行檢查。

5.2.8 管路壓力測試、清洗鈍化的確認：壓力測試、清洗鈍化是需要在調試過程中進行的，安裝確認需對其是否按照操作規程成功完成并且有文件記錄進行確認。

5.2.9 系統坡度和死角的確認：系統管網的坡度應該能在低點排空，根據軸測圖檢查配制系統的低點是否安裝排放閥。用坡度儀測量水平管路的坡度，將檢查結果在軸測圖上標出。水平管線有足夠的傾斜度（一般要求>0.5%) 以系統的排放。死角應該滿足3D或者更高的標準以無清洗死角。

5.2.10 潤滑劑的確認：目測判定潤滑劑是否泄漏，確認泄漏后是否可能接觸產品（必要時可拆卸系統），確認配制系統可能接觸產品的潤滑劑是否滿足食品級要求。注：如系統應用磁力攪拌則可以省略此項目。

5.2.11 公用工程的確認：檢查公用系統包括電力連接、壓縮空氣、氮氣、工業蒸汽、冷卻水系統、供水系統等是否已經正確連接和標識，并且其參數符合設計要求。

5.2.12 自控系統的確認：自控系統的安裝確認請參考自控系統驗證，一般包括硬件部件的檢查、電路圖的檢查、輸入輸出的檢查等。

六、運行確認（OQ）

配制系統進行運行確認的目的是通過記錄在案的測試，確定配制系統所有主要組件按照設計在已定的限度和容許范圍內能夠正常使用、穩定可靠，能夠滿足GMP 法規的要求。運行確認的測試和檢查的結果應該按照配制系統的運行確認方案進行記錄。

6.1 配制系統運行確認需要的文件

6.1.1 由質量部門批準的運行確認方案。

6.1.2 供應商提供的功能設計說明、系統操作維護手冊。

6.1.3 系統操作維護標準規程。

6.1.4 系統設計確認記錄及偏差報告、系統安裝確認記錄及偏差報告。

6.2 配制系統運行確認一般包括以下內容

6.2.1 系統標準操作規程的確認：系統標準操作規程（包含使用、維護和消毒標準操作規程）在運行確認開始時應具備草稿，在運行確認過程中審核其性、適用性，對不和不適用的地方應進行修改。

6.2.2 檢測儀器的校準：對OQ測試中需要使用的測試儀器進行檢查，確認測試儀器在校準有效期內。

6.2.3 過濾器完整性確認：確認配制系統的過濾器完整性測試合格。

6.2.4 操作順序確認： 根據操作手冊描述操作方法運行系統，執行一個操作周期。通過觀察控制系統顯示狀態或在線儀表指示確認每個運行階段的運行狀態。確認配制系統按照配制系統操作手冊描述順序操作，配制系統運行正常，同配制系統操作手冊描述結果一致。

6.2.5 斷電再恢復確認：確認配制系統正常運行時如果斷電將停止運行。確認配制系統斷電后再送電將不再自動運行。確認配制系統斷電后，再送電后是否處于待機狀態。確認斷電期間設定參數沒有丟失。

6.2.6 自控系統的確認：配制系統中的自控系統的運行確認可參考自控系統驗證，一般包括以下內容。

a .系統訪問權限。檢查不同等級用戶密碼可靠性和相應的等級的操作權限是否符合設計要求。

b .人機界面顯示導航確認。確認人機界面顯示信息符合軟件設計標準。確認所有導航界面均存在，且畫面顯示、操作及導航切換均正確。

c .報警測試。系統的關鍵報警是否能夠正確觸發，其產生的行動和結果和設計文件一致。尤其注意公用系統失效的報警和行動。

d .連鎖確認。確認連鎖功能與功能設計相符，其產生的行動和結果和設計文件一致。

6.2.7 CIP系統運行確認：確認CIP系統能正常運行。確認噴淋球噴淋液體能覆蓋罐內的所有表面。可以采用核黃素測試的方法來驗證。

6.2.8 SIP系統運行確認：運行SIP程序，檢查SIP程序運行情況及過程中的保溫和降溫情況。記錄SIP溫度變化的情況，確認SIP系統運行情況正常，確認SIP升溫及降溫的情況正常。

6.2.9 系統密封性確認：確認系統密封性符合要求。測試方法為首先向罐內充入氮氣并保壓一段時間。向夾套內注入滿容積的一定壓力的純化水，然后關閉所有的密封接口及閥門，保持壓力一段時間。確認壓降在可接受范圍內。

6.2.10 空載確認：確認系統在空載情況下運行穩定。首先檢查減速機的油位是否在規定的范圍之內。點動電源開關，檢查攪拌的運行方向后關閉。向罐內加入一定量的純化水，淹沒攪拌的位置即可。打開電源開關，運行10min后，關閉電源。檢查攪拌器是否順時針轉動，轉動有無異常聲響，電機電源控制按鈕是否靈敏有效，減速機有無異常聲響和振動，減速機運行過程是否漏油等。

6.2.11 負載確認：確認系統在負載的情況下的運行是否正常。對攪拌轉速和設定轉速的一致性進行確認。確認設備在負載情況下運行穩定，無異常噪音，運行參數符合URS要求。

6.2.12 排盡確認：確認系統能夠排空。打開罐底閥將罐內負載時的注射水排凈，同時打開管路排空將管路中的注射水排盡。確認罐內和管路能夠排空。

6.2.13 加熱冷卻系統確認：確認加熱冷卻系統的運行正常。將罐內加入工藝要求液位的注射水。加熱配制罐的罐體到工藝要求的所需溫度，然后打開冷卻循環。要求升溫溫差和降溫溫差均符合URS要求。

七、性能確認（PQ）

性能確認方案的目的是提供文件證據證明配制系統能基于批準的工藝方法和產品標準，作為組合或分別進行有效的重復的運行。性能測試應在真實生產條件或模擬生產條件下進行，應收集確認數據并記錄在附件的測試報告上。性能確認是正式測試的后步驟，以及確認需求矩陣中識別為進行性能確認測試的系統正式運行前正確性能的文件證據。當終性能確認報告批準后，系統可用于正常生產

操作或用于工藝驗證。

7.1 配制系統性能確認需要的文件

7.1.1 由質量部門批準的性能確認方案。

7.1.2 供應商提供的功能設計說明、系統操作維護手冊。

7.1.3 系統操作維護標準規程。

7.1.4 系統安裝確認記錄及偏差報告；系統運行確認記錄及偏差報告。

7.2 配制系統性能確認一般包括以下內容。

7.2.1 系統標準操作規程的確認：系統標準操作規程（包含使用、維護和消毒、滅菌標準操作規程）在性能確認開始時，文件名稱、編號、版本號、發布日期正確，且已經生效。

7.2.2 檢測儀器的校準：對PQ測試中需要使用的測試儀器進行檢查，確認測試儀器在校準有效期內。

7.2.3 緩沖液及產品配制性能確認：確認配制系統及其附屬設施指標可以滿足產品配制工序中對各項性能參數的運行要求，確認各項性能參數的符合性。按照緩沖液配制工藝規程，在配制系統中進行常規批量緩沖液的配制。按照工藝要求的投料量依次加入物料?？刂七^程溫度、攪拌轉速和配制時間等工藝參數。使用潔凈取樣器取樣，分別在每批配制過程完成后取樣。分別在液面下降10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%時取樣。將樣品貼好狀態標識，標明樣品信息送QC進行檢驗。檢驗結果附于驗證報告中。連續進行三次測試。

7.2.4 設備運轉狀態確認：確認系統在負載情況下運行穩定，無異常噪聲，運行參數符合URS要求。按照緩沖液配制工藝規程，在配制系統中進行常規批量緩沖液的配制。將變頻器的頻率設定至50Hz,時間分別設置為20min,使用轉速儀測定不同頻率下的攪拌轉速以及使用秒表記錄攪拌時間。使用聲級計在1m遠的距離測量設備的噪聲。使用紅外測溫儀測量運行開始和結束時的電機、減速機和機械密封溫度。連續進行3次測試。

7.2.5 參數波動確認：確認系統設定體積和實際體積的偏差范圍符合要求。在控制面板中輸入設定注入注射用水體積，運行，記錄液位計數值。連續進行三次測試。

7.2.6 SIP性能確認：按照標準操作程序執行SIP程序。在適當的位置放置生物指示劑，通過培養基顏色變化來反應嗜熱脂肪芽孢桿菌是否存活，從而判斷滅菌生物監測結果，連續進行3次測試。確認SIP滅菌的性能。確認過濾器滅菌后的完整性。

7.2.7 CIP性能確認：按照標準操作程序執行CIP程序。分別準備TOC、電導率儀、pH計和微生物取樣瓶，打開清洗后的罐底閥門，依次取微生物樣品、TOC樣品、電導率樣品、pH樣品，將樣品送至QC實驗室檢測。連續進行3次測試。本測試確認CIP的性能。

八、再驗證

配制系統遇到以下情況需進行再驗證，可以是部分測試項目的局部驗證。

8.1 系統關鍵設備、部件、使用點更換及變更等。

8.2 系統長時間停機后重新啟動。

8.3 系統運行過程中出現重大性能偏差，維護后重新啟用。

九、驗證總結報告

配制/CIP/SIP系統所有的驗證活動完成后需要完成驗證總結報告，該報告是一個對所有驗證方案內提到的與驗證活動相關的驗證工作的詳細總結。驗證報告通過對所有的驗證活動進行總結，對驗證過程和結論有清晰的理解。驗證報告包括但不限于以下內容。

9.1 設計確認總結：描述設計確認的主要結論，記錄其中同驗證方案不一致內容。

9.2 安裝確認總結：描述安裝確認的主要結論，記錄其中同驗證方案不一致內容。

9.3 運行確認總結：描述運行確認的主要結論，記錄其中同驗證方案不一致內容。

9.4 性能確認總結：描述性能確認的主要結論，記錄其中同驗證方案不一致內容。如涉及驗證批次的放行必須遵守在性能確認中定義的放行方法，驗證批次要在性能確認報告批準后才能放行。

9.5 未完成的工作：列出在驗證方案里規定但沒有完成的工作。這些工作必須是有微小的或沒有GMP相關性的。應列出對所有未完成的工作的完成計劃和這些未完成工作對目前驗證結論沒有影響的理由。

9.6 偏差和變更情況：列出在執行驗證方案過程中所發生的所有偏差和變更情況，并且總結這些偏差和變更是否已經關閉。

十、驗證狀態維護

配制/CIP/SIP系統的驗證狀態維護對于設備、工藝或系統始終處于“驗證的”和“受控的”狀態是非常關鍵的，同樣也是GMP所要求的，必須通過采用有效的變更控制和支持性程序來維護系統的驗證狀態，此過程將通過GMP程序和規程來實現。所涉及到的主要程序包含與變更控制、校準、預防性維護和培訓等相關的已批準規程。制訂和使用這些規程的目的是為了保持工廠持續地符合GMP要求。應定期對這些規程進行審查和更新，應有相關的控制體系所有的設備/系統處于驗證狀態。驗證狀態的維護是驗證的持續過程。

配制/CIP/SIP系統風險管理

一、風險管理流程

風險管理流程是指質量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程，包含危害的確認，以及這些危害相關風險的分析和評估。

隨著當今企業內外部風險環境的日趨復雜，風險管理技術的不斷提高，以及組織及各國風險管理協會的大力推動，有效的風險評估已成為一個企業能夠良好經營及發展的前提。中國GMP2010年版將質量風險管理（QRM) 作為質量管理中的單獨一節進行了要求，具體內容如下:

“第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。

第十四條應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以產品質量。

第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。”

在配制系統中，為管理已確認的風險與確定每一生產周期階段活動的嚴密性和范圍，應選擇恰當的風險管理流程并在整個生命周期中貫徹實施。通過風險評估的方法消除或降低某系統或設備對產品質量和人員安全的危害，采取一定的措施，使存在的風險降到可接受的水平。風險管理流程主要包含風險識別、風險分析和風險評估。

二、風險識別

風險識別主要是指了解系統或設備的工藝流程，識別可能出現的風險、產生的原因以及帶來的影響。企業可以根據系統影響性評估的方法來確定風險識別的范圍，一般通過評估將系統分為直接影響系統、間接影響系統以及無影響系統。配制系統對產品質量有直接影響，因此，配制系統屬于直接影響系統，該系統設計和實施既要符合GEP要求，又要服從確認管理規范。風險識別的方法主要有流程圖、因果關系圖（又稱“頭腦風暴法”）、故障模式效應分析、故障樹分析、危害分析與關鍵控制點等。

三、風險分析

風險分析是指對已識別的風險及其問題進行分析，進而確認將會出現問題的可能性有多大，出現的問題能否被及時地發現以及造成的后果有多大。通過分析每個風險的嚴重性以及發生的可能性，對風險進行深入的描述，然后在風險評估中綜合上述因素確認該風險的等級。進行風險分析時，可用定性或定量方法描述質量危害發生的可能性和嚴重性，主要工具包含非正式管理工具和正式管理工具。

非正式管理工具以歷史數據為基礎進行風險分析，如產品質量趨勢分析、偏差處理、糾正與預防措施（Corrective action Preventive action, CAPA)等。

正式管理工具是指在足夠數量的基礎數據支持下，可定量或半定量地進行風險管理，主要應用于生產過程控制、廠房設備設施的驗證、生產關鍵工藝參數的確定等可量化的過程中。

四、風險評估

風險評估是指根據給定的風險標準對所識別和分析的風險進行比較與判別，從考慮風險的嚴重程度和發生的可能性進行風險管理。

風險評估的目的是確定一個組分中相關的所有可能的危害和排名，圖16.3是目前常用的一種風險評估方法。

風險評估有助于企業把注意力集中在公司容易受到危害的方面。這應該和風險容忍度聯系起來考慮。不同的企業有著不同的風險優先級和風險容忍度，因為不同的企業有不同的產品和不同的法規要求。應注意，如果詳細設計發生了變更，必須重新按照風險評估的方法對系統、功能和部件進行關鍵性評估。以配制系統為例，表16.12為關鍵性判定矩陣的示例，表16.13為風險判定矩陣的示例，表16.14為關鍵性部件風險控制矩陣的示例。